生命的奇迹，始于一枚小小的受精卵。在科技不断发展的今天，很多不孕不育患者将目光投向试管婴儿技术，希望它能带来更多可能。然而试管婴儿的成功率依然存在局限，过往的临床研究显示在受精至囊胚形成的5天窗口期内，超过50%的人类受精卵会发生发育停滞，无法移植回母体内着床，成为限制妊娠的主要因素。
近日，清华大学生物医学交叉研究院助理教授、北京生命科学研究所研究员苏俊及其团队搭建了全球首台高通量双视野活细胞光片显微镜，第一次完整、清晰地拍摄下了这关键五天连续过程的高清画面，成功揭示了胚胎发育“戛然而止”的两大核心原因。相关研究成果于近日发表在国际期刊《细胞》。
苏俊团队拍摄的着床前胚胎高清照片（清华大学供图）
在“黑暗”中观察生命第一步
形象地说，研究早期人类胚胎，就像要在完全不干扰“婴儿”睡眠的前提下，在一个黑暗的房间里给他拍一部五天的纪录片。因为着床前胚胎本身无色且透光，要观察其内部结构的精细动态，需要借助荧光标记和激光激发来获取高对比度的图像。但传统的显微镜要么“光线太强”会损伤胚胎，要么“续航太短”只能拍一两天，无法覆盖完整的五天发育期来追溯“前因后果”。
苏俊团队历时三年，成功搭建了全球第一台高通量双视野活细胞光片显微镜。这台设备实现了极低损伤、超长时间的连续观测，首次为科学家们打开了观察生命最初发育阶段的高清“直播窗口”。
胚胎“掉队”的两个关键时刻
利用这台显微镜进行高通量的高清连续成像，团队系统分析了超过150枚人类和食蟹猴胚胎中的2000多次细胞分裂，最终得到前所未有的新发现：胚胎发育停滞并非无迹可寻，而是集中在两个不同的阶段，原因也截然不同。
从受精到囊胚形成的5天时间里，胚胎会经历多次卵裂，一变二、二变四、四变八……每次卵裂，细胞都需要通过纺锤体将遗传物质（染色体）平均分配到两个子细胞。
早期停滞在着床前的3天内发生，原因是染色体“分配”出错。研究发现，四分之一的胚胎在受精后的第二次细胞分裂时，负责分配染色体的“纺锤体”结构容易出现异常。这就像一台精密的“复印机”卡了纸，导致新细胞拿到的遗传蓝图不全。这样的胚胎在分裂几次后，便会因“图纸不对”而自动停止发育。
晚期停滞在着床前的一天（第4天）发生，原因是蛋白质“工厂”罢工。有另外四分之一的胚胎能顺利度过前期分裂，却在形成桑椹胚（一个实心细胞团）后停下脚步。令人意外的是，它们的染色体蓝图是好的，问题是细胞内的“蛋白质工厂”——内质网出现了应激反应，导致缺少了进一步发育成囊胚（可以着床的阶段）所需的关键蛋白质。
从“发现原因”到“寻找解药”
这项研究不仅“看清”了问题，更为未来的临床防治指明了方向。
针对第一种“染色体分配”问题，团队已筛选到了一种候选药物，能将异常发生的比例从60%降低到20%，且不影响正常的胚胎细胞。针对第二种“蛋白质工厂”罢工问题，团队正在利用新开发的小鼠胚胎模型筛选有效的药物，为挽救桑椹胚阶段的停滞提供适用于临床的防治手段。
苏俊（右三）及其团队部分成员（清华大学供图）
“我们的目标很明确，就是通过基础科学的研究，最终优化试管婴儿技术，提高临床妊娠成功率。”苏俊表示，未来将带领团队继续深耕生殖医学领域，进一步探究人类胚胎第6到第14天发育的过程，并在此基础上建立更高效、更安全的胚胎着床后发育的评估体系与提高胚胎着床的干预手段。
来源：光明日报全媒体记者邓晖